Nature Medicine:黑色素瘤測序發現MEK抑制劑靶點

Spitzoid型黑色素瘤是一種看起來很像Spitz痣的黑色素瘤,往往出現在兒童和青少年身上。這類腫瘤通常由ALK、RET、ROS1和BRAF等基因的融合引起。不過,對于近一半的病例,目前還未發現遺傳驅動因素。

近日,美國圣裘德兒童研究醫院(St. Jude Children's Research Hospital)領導的團隊已經證明了利用臨床基因組測序來治療Spitzoid型黑色素瘤的潛力。這項研究于周一發表在《Nature Medicine》雜志上。

圣裘德兒童研究醫院的計算生物學家Scott Newman表示:“我們對單個病例的分析突出了全面測序在鑒定過去未發現的體細胞改變上的價值,這可能對治療產生影響。”他是本文的第一作者,也是共同通訊作者。

之前對spitzoid型黑色素瘤的研究已經發現了一些驅動性的基因融合,涉及到ALK、RET、NTRK1/3、MET、ROS1和BRAF等基因。不過,研究人員并未在50%的病例中發現遺傳驅動因素。

這項研究的對象是一名患有局部復發性spitzoid黑色素瘤的11歲男孩,他之前嘗試了傳統的治療方法,但效果不佳。研究人員采集樣本后開展臨床全基因組、外顯子組及RNA測序,發現了MAP3K8基因融合。

由于MAP3K8編碼與MEK活化相關的絲氨酸-蘇氨酸激酶,故研究人員推測患者可能會對小分子MEK 1/2抑制劑trametinib有反應。在口服trametinib治療后,spitzoid樣黑色素瘤的大小和數量的確減少,但因心臟毒性和療效降低,患者最終停止治療。

“MAPK信號級聯反應的靶向治療與黑色素瘤密切相關,而MAP3K8異常的存在可能預示著患者對trametinib有反應,”作者寫道。“盡管患者的體內反應是短暫的,但這為MEK抑制劑的療效提供了初步支持,未來還需要臨床研究來進一步探索。”

之后,研究人員利用RNA測序來評估另外49名spitzoid樣黑色素瘤患者的51個樣本。他們幾乎在三分之一的病例中發現了與MAP3K8相關的融合。他們指出,每個融合都涉及到MAP3K8自身抑制外顯子的取代或截短。

“MAP3K8的破壞導致外顯子缺失或替換,這是49個病例中最為常見的改變,”作者寫道。“非典型Spitz腫瘤和spitzoid型黑色素瘤病例中都發現了重排;與其他突變或融合一樣,這些重排也可能出現在良性痣中。”

為了尋找MAP3K8中與癌癥相關的其他改變,研究人員篩選了COSMIC和CbioPortal數據庫中的數據,以及472名黑色素瘤患者的RNA-seq數據。對于7個病例,表達譜分析顯示了MAP3K8的融合或截短。

根據這些研究結果,作者指出,“MAP3K8重排是spitzoid型黑色素瘤中最常見的遺傳事件,也存在于成人黑色素瘤中,可能適合MEK抑制劑的治療。”

來源:生物通

原文檢索

Clinical genome sequencing uncovers potentially targetable truncations and fusions of MAP3K8 in spitzoid and other melanomas

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